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降尿酸药物家族又添新成员! |
降尿酸药物家族又添新成员!
除了传统的降尿酸药物：如抑制尿酸合成药物别嘌醇、非布司他，促尿酸排泄药物苯溴马隆，痛风治疗药物又添新成员。阿斯利康公司新药Lesinurad分别于2015年12月和2016年2月被美国食品药品管理局FDA和欧洲食品药品安全局EMA批准上市，用于痛风相关的高尿酸血症治疗。
长期持续的血尿酸达标治疗（目标值：无痛风石患者<360umol/L，痛风石患者<300 umol/L）是治愈痛风的关键。但是很多患者单一足量使用一种降尿酸药物并不能将血尿酸降至目标值以下或长期控制于目标值以下。在这种情况下，我们需要联合用药。新药Lesinurad正是适用于这些患者，Lesinurad被批准用于痛风患者在单一足量使用黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）：别嘌醇或非布司他，血尿酸仍不能达标时，与XOI的联合用药。Lesinurad作用于肾小管的尿酸转运子URAT1。URAT1负责大部分肾小管上皮细胞对尿酸的重吸收。同时，Lesinurad还能抑制OAT4（利尿剂诱导的高尿酸血症的尿酸转运体）。
Lesinurad是第一个被批准上市的选择性尿酸重吸收抑制剂（selective uric acid reabsorption inhibitor SURI）与XOI联合应用可最终达到增加尿酸排泄和减少尿酸生成的作用。三个随机、双盲、安慰剂对照研究（CLEAR1，CLEAR2，CRYSTAL）评估了Lesinurad与XOI联合降尿酸有效性和安全性。研究共纳入1537名痛风患者，患者持续用药一年。结果显示：与安慰剂组相比，使用Lesinurad的患者血尿酸明显下降。
Lesinurad主要不良反应为头痛、血肌酐升高和胃食管反流。单独使用Lesinurad（不与XOI联合）和高剂量的Lesinurad是发生急性肾功能衰竭的主要危险因素。建议患者服药的同时加强水化，服药前评估肾功能，肌酐清除率小于45ml/min不建议使用。Lesinurad的使用剂量一直是FDA和EMA所关注的问题，目前两个机构均批准的使用剂量为200mg，每天一次。在前期的研究中发现，Lesinurad 400mg每天明显增加了不良事件和严重不良事件的发生率，尤其是肾脏和心血管事件的发生率。因此，FDA要求加强Lesinurad上市后进一步评估该药物的肾脏和心血管安全性。另外，FDA也增加黑框警告：400mg Lesinurad有发生急性肾功能衰竭的风险，特别是在没有和XOI联合使用的患者中。欧洲管理局（EC）也做出了类似的安全性建议，要求加强上市后的安全性观察，特别那些有心血管疾病的患者。另外，EC也要求增加Lesinurad在肌酐清除率在30-40ml/min的患者中有效性和安全性的评估研究。
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